Therapie
Die
Hepatitis C kann geheilt werden, d.h. durch die Behandlung verschwindet HCV aus
dem Körper. Die Erfolgchancen der Therapie sind unterschiedlich. Sehr
erfolgreich ist die Behandlung der akuten Hepatitis C. Bei chronischer
Hepatitis C sind die Erfolgsaussichten abhängig insbesondere von Genotyp,
Viruslast, genetischer Konstellation
Akute Hepatitis C
Aufgrund der niedrigen Spontanheilungsrate der akuten Hepatitis C und dem guten Ansprechen auf eine antivirale Therapie in der Frühphase der Infektion ist eine Indikation für die Einleitung einer antiviralen Therapie bei persistierend virämischen Patienten innerhalb der ersten 3 –4 Monate nach Erkrankungsbeginn gegeben. Die akute Hepatitis C geht in 50 – 85% der Fälle in eine chronische Infektion über.
Die antivirale Therapie einer akuten Hepatitis C sollte mit pegyliertem Interferon alpha über 24 Wochen durchgeführt werden. Die Heilungsraten unter dieser Therapie liegen bei über 90%. Aufgrund dieser hohen Ansprechraten erscheint eine Kombinationstherapie mit Ribavirin derzeit nicht notwendig. Zudem liegen keine Studien vor, die den Nutzen von Ribavirin bei der akuten Hepatitis C belegen.
Vor Beginn der antiviralen Therapie der akuten HCV-Infektion müssen Interferon-spezifische Kontraindikationen und potenzielle Nebenwirkungen in jedem Einzelfall fundiert beurteilt werden.
Chronische Hepatitis C
Nicht vorbehandelte Patienten
Abb. 1) Indikationsstellung zur Therapie bei chronischer HCV-Infektion
Quelle: S3 Leitlinie Hepatitis C http://www.dgvs.de/media/Leitlinie_Hepatitis_C_2010_ZfG.pdf
Eine chronische Hepatitis C stellt unter Berücksichtigung der Kontraindikationen eine Indikation zur antiviralen Therapie dar. Erhöhte Transaminasen und/oder Nachweis einer Fibrose sind keine notwendigen Voraussetzungen für die Indikationsstellung zur Therapie. Vielmehr erhöht die Behandlung vor Entwicklung einer Fibrose/Zirrhose die Chancen auf ein anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR) und wird daher unter Berücksichtigung der möglichen Nebenwirkungen und Effektivität der heute verfügbaren antiviralen Therapie empfohlen.
Extrahepatische Manifestationen, berufliche Gründe, eine Elimination des Transmissionsrisikos sowie ein Therapiewunsch des Patienten können ebenfalls unabhängig von der Erkrankungsaktivität eine Therapieindikation darstellen.
Bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose bzw. kompensierter Zirrhose besteht eine dringende Therapie-Indikation. Die mit einer Zirrhose assoziierten Komplikationen (z.B. bereits bestehende schwere Thrombopenie, Anämie und Leukopenie) können jedoch eine Einschränkung der Therapiemöglichkeiten darstellen. Die dekompensierte Zirrhose stellt aufgrund der potenziellen hohen Komplikationsraten eine Ausnahmesituation für eine Interferon-basierte Therapie dar. Die Therapie sollte daher nur in Zusammenarbeit mit einem Transplantationszentrum erfolgen.
Die Standardtherapie erfolgt mit einem pegylierten Interferon alpha in Kombination mit Ribavirin. Bei Kontraindikationen für Ribavirin wird eine Monotherapie mit einem pegylierten Interferon alpha durchgeführt. Ribavirin sollte körpergewichtsadaptiert dosiert werden.
Die Therapiedauer richtet sich im Wesentlichen nach dem HCV-Genotyp, der HCV-RNA-Konzentration vor Therapie und dem virologischen Verlauf unter der Behandlung.
Die Therapie sollte bei fehlendem virologischen Ansprechen (Nonresponse) beendet werden.
Abb. 2) Vorschlag eines Behandlungsalgorithmus zur Ersttherapie der chronischen Hepatitis-C-Genotyp-1-Infektion (A) (Konsens 98%)
Abb. 3) Vorschlag eines Behandlungsalgorithmus zur Ersttherapie der chronischen Hepatitis-C-Genotyp-2/3-Infektion (A bzw. C für 48 Wochen Therapie) (Konsens 100%)
Vorbehandelte Patienten
Retherapie bei Relaps
Bei Patienten mit virologischem Rückfall nach einer Therapie besteht prinzipiell die Möglichkeit der Re-Therapie. Die Dringlichkeit zu einer Retherapie wird anhand individueller Faktoren gestellt. Bei asymptomatischen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und geringer Krankheitsaktivität ist zunächst auch ein abwartendes Verhalten im Hinblick auf zukünftige Therapieoptionen gerechtfertigt.
Retherapie bei Nonresponse
Bei Patienten mit fehlendem Ansprechen auf eine Vortherapie (Nonresponse), die bislang keine adäquate Standardtherapie erhalten haben, wird eine Retherapie empfohlen. Die Dringlichkeit wird anhand individueller Faktoren gestellt.
Bei Patienten, die auf eine adäquat dosierte und lege artis durchgeführte Standardtherapie (mit pegyliertem Interferon plus Ribavirin) nicht virologisch angesprochen haben, sollte nur in Ausnahmefällen eine Retherapie erfolgen.
Kontrollen
Kontrollen unter Therapie sollten zu Woche 2, 4, 8, 12 und danach alle 4 – 6 Wochen bis zum Therapieende erfolgen. Dabei sollten das Blutbild (Woche 2), die Transaminasen und entsprechend dem Stadium der Lebererkrankung und Begleiterkrankungen weitere Parameter untersucht werden. Bei Komplikationen bzw. Risikopatienten können engmaschigere Kontrollen sinnvoll sein.
Die Bestimmung der HCV-RNA erfolgt vor Therapiebeginn und dann zu Woche 4, 12, 24, zum Therapieende sowie 12 und 24 Wochen danach. Bei unklaren Befunden oder bei einem Anstieg der Transaminasen kann eine Wiederholung notwendig sein.
Eine Kontrolle der Schilddrüsenfunktion sollte in 12-wöchigen Abständen, bei klinischem Verdacht auf Dysfunktion auch engmaschiger erfolgen.
Nebenwirkungen
Die erfolgreiche Behandlung von Nebenwirkungen bei gleichzeitigem Vermeiden unnötiger Dosisreduktionen, Therapiepausen oder Abbrüchen sind für den Therapieerfolg entscheidend.
Die hohen Abbruchraten von bis zu 30% in vielen (älteren) Studien sind nicht zuletzt auf mangelnde Erfahrung zurückzuführen. Durch ein suffizientes Management lassen sich die Abbruchraten auf 15 % reduzieren. Eine ausführliche Aufklärung der Patienten ist von großer Bedeutung.
Häufigste Nebenwirkung unter Interferontherapie sind grippale Beschwerden mit Fieber, Kopf- und Gliederschmerzen mit Einschränkung des Allgemeinbefindens am Tag der Injektion. Bei ausgeprägten grippalen Symptomen kann Paracetamol vor der Injektion und bei Bedarf eingenommen werden.
Bei relevanter Reduktion der neutrophilen Leukozyten sollte die Interferon-Dosis schrittweise reduziert werden.
Einer hämolytischen Anämie durch Ribavirin kann durch Dosisreduktion begegnet werden. Da höhere Dosen allerdings eindeutig mit einem verbesserten Ansprechen auf die Therapie einhergehen, wird meist versucht, die Ribavirin-Dosis so lange wie möglich beizubehalten und nicht zu reduzieren. Eine Therapie der Ribavirin-induzierten Anämiemit Erythropoetin oder Analoga ist nicht erstattungsfähig. Im Einzelfall werden Bluttransfusionen notwendig.
Depressionen werdenbevorzugt mit einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) behandelt. Bei Suizidgefahr muss die antivirale Therapie abgebrochen und der Patient hospitalisiert (Psychiatrie) werden.
Interferon-induzierte Schilddrüsenerkrankungen werden in Abhängigkeit von der Schilddrüsenfunktion behandelt und stellen in der Regel keinen Grund für einen Therapieabbruch dar.
Der häufig eintretende Gewichtsverlust kann durch eine Ernährungsberatung abgemildert werden.
Es kann es zu einem bisweilen massiven Haarausfall kommen. Dieser ist nach Absetzen der Therapie reversibel.
Kontraindikationen für eine Therapie mit Interferon/Ribavirin:
In den folgenden Situationen ist eine IFNα-basierte Therapie kontraindiziert:
- schwere Zytopenien
- Malignom mit ungünstiger Prognose
- schwerwiegende/symptomatische kardiopulmonale Erkrankungen
- schwere
aktive Autoimmunerkrankungen
- Schwangerschaft, Stillen. Schwangerschaft/Stillzeit stellen eine absolute Kontraindikation dar. Aufgrund der Teratogenität des Ribavirins ist eine verlässliche Kontrazeption während und bis 6 Monate nach der Behandlung zwingend notwendig. Bei Eintritt einer Schwangerschaft muss eine Therapie der Hepatitis C sofort beendet werden.
- Kinder < 3 Jahre
- aktueller Alkoholabusus
- unkontrollierter Drogenabusus
- unbehandelte schwere psychiatrische Erkrankung
- akute Suizidalität
- schwere akute und chronische neurologische Erkrankungen
Eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung sollte insbesondere bei folgenden Erkrankungen erfolgen:
- dekompensierte Zirrhose vor geplanter Lebertransplantation
- Autoimmunerkrankungen
- Hämoglobinopathien
- asymptomatische koronare Herzerkrankungen/unbehandelter
- Hypertonus/vaskuläre Erkrankungen
- unbehandelte Schilddrüsenerkrankungen. Schilddrüsenerkrankungen stellen keine Kontraindikation dar, die Schilddrüsenwerte müssen allerdings engmaschig kontrolliert und ggf. eine Therapie der Unter- oder Überfunktion eingeleitet werden.
- Epilepsie
- Polyneuropathie
- frühere schwere Depression. Eine schwere Depression mit Suizidalität stellt eine Kontraindikation dar. Im Falle milder Depressionen muss eine Nutzen-Risiko-Abwägung gemacht werden, unter antidepressiver Therapie und engmaschiger Kontrolle ist ein Therapiestart möglich.
- Suizidversuche in der Vorgeschichte
- aktuell bestehende psychische Erkrankungen
- unzureichend eingestellter Diabetes mellitus
- Neurodermitis, Psoriasis, Sarkoidose
- Retinopathien
- Organtransplantation (nicht Lebertransplantation)
- floride Infektionen
Kontraindikationen bzw. Einschränkungen der Therapiefähigkeit für eine Therapie mit PEG-Interferon plus Ribavirin ergeben sich aus den möglichen Nebenwirkungen der eingesetzten Substanzen wie z.B. der Induktion einer Leuko- oder Thrombozytopenie.
Deshalb sollte vor Therapie keine ausgeprägte Thrombozytopenie (ca. < 50.000/μl) und Leukozytopenie (ca. < 1.500/μl) bestehen. Die Therapie sollte nur von einem mit den Substanzen und potenziellen Nebenwirkungen bzw. Risiken der Therapie vertrauten Arzt durchgeführt werden. Häufig wird man mit Situationen konfrontiert, in denen z. B. aufgrund von Begleiterkrankungen eine Einschränkung der Therapiefähigkeit besteht. In solchen Situationen bedarf es einer individuellen Abwägung der Vor- und Nachteile einer antiviralen Therapie, die nach einem ausführlichen Gespräch mit dem Patienten getroffen werden sollte. Man wird ggf. hinsichtlich der Dosierung des PEG-IFNα und Ribavirin und der Verlaufskontrollen unter Therapie vom Standardschema abweichen müssen. Begleiterkrankungen müssen vor Therapiebeginn adäquat behandelt werden.
Vor Therapiebeginn sollten soziale Faktoren (Compliance, Arbeitsplatz, soziale Integration Alkoholkonsum), Vorliegen relevanter internistischer Begleiterkrankungen (z. B. koronare Herzerkrankung, Diabetes mellitus, Autoimmunerkrankungen, Niereninsuffizienz, hämatologische Systemerkrankungen, Hämoglobinopathien), extrahepatischer Manifestationen der Hepatitis sowie neurologischer, psychiatrischer, dermatologischer und ophtalmologischer Erkrankungen erläutert werden.
Therapieziel
Ziel der Therapie
Das Ziel der Therapie der chronischen Hepatitis C ist Heilung, d.h. die Elimination des Hepatitis-C-Virus. Damit verbunden ist die Senkung der Morbidität und Mortalität der HCV-Infektion. Als Surrogatmarker der HCV-Eradikation dient die dauerhaft fehlende Nachweisbarkeit der HCV-RNA im Blut bei Untersuchung mit einem hochsensitiven Assay.
Durch die Elimination des Hepatitis-C-Virus kann die Progression der Lebererkrankung sowie mögliche extrahepatische Manifestationen verhindert, das Risiko eines hepatozellulären Karzinoms vermindert, die Lebensqualität verbessert und das Infektionsrisiko aufgehoben werden.
Virologisch:
Fehlende Nachweisbarkeit der HCV-RNA im Blut mindestens 24 Wochen nach Therapieende bei Untersuchung mit einem hochsensitiven Assay (< 50 IU/ml). Wird dieses Ziel erreicht ist, die Wahrscheinlichkeit eines späteren Rückfalls mit 1 – 2% außerordentlich gering („dauerhaftes Therapieansprechen“).
Biochemisch:
Dauerhafte ALT-Normalisierung.
Histologisch:
Abnahme des Fibrosestadiums in der Histologie bzw. fehlende Progression.
Abnahme der entzündlichen Aktivität in der Histologie (die Wiederholung der Leberbiopsie nach Therapieende bei dauerhaftem Ansprechen ist außerhalb von klinischen Studien in der Regel nicht erforderlich).
Abkürzungen:
RVR (rapid virologic response,): Rasches virologisches Ansprechen, d.h. rascher Abfall der HCV-RNA mit fehlender Nachweisbarkeit mit einem sensitiven Assay (mindestens < 50 IU/ml) zu Woche 4 der Therapie (Rapid-Responder).
EVR (early virologic response): Frühes virologisches Ansprechen, d.h. Abfall der HCV-RNA zu Woche 12 der Therapie um mindestens 2 log10-Stufen im Vergleich zur Ausgangsviruslast vor Therapiebeginn oder bei Therapie ohne einen Proteasehemmer unter einen absoluten Wert von 30.000 IU/ml u.
cEVR (complete early virologic response): Komplettes frühes virologisches Ansprechen, d.h. Abfall der HCV-RNA mit fehlender Nachweisbarkeit mit einem sensitiven Assay (< 50 IU/ml) bei allen Kontrollen zwischen Woche 4 und Woche 12 der Therapie.
Slow Response: Langsames virologisches Ansprechen, d.h. Abfall der HCV-RNA zu Woche 12 um mindestens 2 log10-Stufen im Vergleich zur Ausgangsviruslast oder unter 30.000 IU/ml, aber noch nachweisbare HCV-RNA und Negativierung mit einem sensitiven Assay (< 50 IU/ml) bis zu Woche 24 der Therapie.
Break-through: Virologischer Durchbruch, d.h. Wieder-Anstieg der HCV-RNA Konzentration nach fehlender Nachweisbarkeit der HCV-RNA im Blut während der Therapie.
NR (Nonresponse): Fehlendes Therapieansprechen, d.h. Abfall der HCV-RNA-Konzentration um weniger als 2 log10-Stufen bis zu Woche 12 der Therapie oder persistierende Nachweisbarkeit der HCV-RNA im Blut zu Woche 24 der Therapie.
nach Therapie
SVR (sustained virologic response): Dauerhaftes virologisches Therapieansprechen, d.h. Fehlende Nachweisbarkeit der HCV-RNA im Blut mit einem sensitiven Assay mindestens 24 Wochen nach dem Ende der Therapie.
Relapse: Rückfall, d.h. Erneuter Nachweis von HCV-RNA im Blut nach Therapieende nach fehlender Nachweisbarkeit mit einem sensitiven Assay bis zum Therapieende.
Neue Therapien
Nachdem seit gut einem Jahrzehnt nach der Zulassung von Ribavirin kein neues HCV-Medikament mehr gab, wird in den nächsten Jahren eine Reihe neuer Substanzen erwartet.
Die ersten beiden HCV-spezifischen Substanzen, die sogenannten Proteasehemmer Boceprevir und Telaprevir, wirken nur bei HCV Genotyp 1. Sie erhöhen die Chancen auf ein dauerhaftes Ansprechen im Vergleich zu pegyliertem Interferon/Ribavirin allein bei nicht vorbehandelten Patienten sowie bei Relaps auf bis zu 90%. Patienten mit Nonresponse erreichen nicht so hohe Heilungsraten, die Chancen sind jedoch höher als bei einer Retherapie mit pegyliertem Interferon/Ribavirin allein.
Boceprevir sowie Telaprevir müssen zusammen mit pegyliertem Interferon und Ribavirin angewandt und sehr genau alle 8 Stunden eingenommen werden. Eine Interferon- oder Ribavirin-freie Therapie wird es auch in absehbarer Zeit nicht geben.
Angesichts der hohen Replikationsrate von HCV werden bei einer Monotherapie bereits nach wenigen Tagen Resistenzen selektiert, so dass die Standardtherapie mit Ribavirin und Interferon in Kombination beibehalten wird. Die Dosis der Proteasehemmer darf daher nicht reduziert und die Stopp-Regeln müssen genau eingehalten werden. Substanzspezifische Nebenwirkungen von Boceprevir sind Anämie und schlechter Geschmack, von Teleaprevir Anämie, Juckreiz am After und Hautausschlag.
Die Studienlage bei HIV/HCV-Koinfizierten ist
noch sehr limitiert, Studien laufen. Probleme bereiten insbesondere das hohe
Interaktionspotential der neuen Proteasehemmer mit der antiretroviralen
Therapie.
Siehe: Einsatz von Boceprevir und Telaprevir: Praktische Aspekte
