Karl Heinz Weiss und Wolfgang Stremmel, Heidelberg
Diagnose und Therapie des M. Wilson

Der Morbus Wilson ist eine seltene Erkrankung. Fortschritte in der genetischen Analytik erleichtern die Diagnose. Die Prognose ist insbesondere bei einer Frühdiagnose gut. Eine lebenslange Behandlung und mindestens halbjährliche Kontrollen sind jedoch in jedem Fall erforderlich. Für die Therapie stehen Kupferchelatoren und Zinksalze zur Verfügung.

Kupferstoffwechsel

Kupfer ist ein essentielles Spurenelement und als enzymatischer Cofaktor an wesentlichen Stoffwechselprozessen beteiligt . Hierzu zählen z.B. die mitochondriale Oxidation (Cytochrom C), die Biosynthese von Melanin und Dopamin (Dopamin-β-hydroxylase), die Bildung elastischer Fasern (Lysyloxidase) und die antioxidativen Abwehr (Superoxiddismutase). Ein Kennzeichen des Kupfermetabolismus ist die stete intrazelluläre Kompartimentierung von Kupferionen unter physiologischen Bedingungen. Freies, d.h. nicht proteingebundenes Kupfer, ist hingegen toxisch und führt zur Bildung freier Radikale, Lipidperoxidation, Inhibition der Proteinsynthese, Reduktion von Antioxidantien und Schädigung der Lysosomen und Mitochondrien. Eine unphysiologische Gewebeakkumulation von Kupfer geht daher mit einer Organschädigung einher. Die Aufrechterhaltung der Kupferhomeostase des Körpers erfolgt durch biliäre Ausscheidung, die renale Kupfereliminationskapazität ist vernachlässigbar gering.

Pathogenese

Der M. Wilson ist eine autosomal-rezessiv vererbte Störung im Sinne eines biliären Kupferexkretionsdefekts. Sie wurde erstmals 1912 als familiäre chronische Erkrankung der Leber und des zentralen Nervensystems (hepatolentikuläre Degeneration) beschrieben1. Die Kupferakkumulation beim Morbus Wilson findet nicht nur in Leber und Gehirn statt, ist in diesen beiden Organen jedoch am stärksten ausgeprägt.

Genetik

Der zugrundliegende Gendefekt 2 betrifft kupfertransportierende ATPase ATP7B. Diese hat zwei physiologische Aufgaben: Neben der Beladung von Apo-Coeruloplasmin mit Kupfer – welches dann als Coeruloplamin das Hauptkupfertransportprotein im Serum darstellt – ist ATP7B für die biliäre Kupferausscheidung des Körpers unverzichtbar 3, 4. Ein Funktionsverlust führt daher zu hepatozellulärer Kupferakkumulation und zu niedrigen Coeruloplasmin- und Kupferspiegeln im Serum, da nicht beladenes Apo-Coeruloplasmin rasch degradiert wird.

Prävalenz Die Prävalenz des Morbus Wilson wurde bisher auf 1:30.000 geschätzt 5, neuere Arbeiten legen eine teils häufigere Prävalenz nahe 6. Der häufigste ATP7B-Gendefekt in Nord- und Zentraleuropa mit einer Frequenz von 30-60 % ist die H1069Q-Punktmutation. Jedoch sind an vielen anderen Positionen krankheitsauslösende Mutationen bekannt (> 350; Datenbank zu den einzelnen Mutationen http://www.wilsondisease.med.ualberta.ca/database.asp), was stets die vollständige Gensequenzierung zu diagnostischen Zwecken erforderlich macht 7. Doch auch bei vollständiger Sequenzierung gelingt der Nachweis zweier entsprechender ATP7B-Mutationen nicht in 100 % der Fälle 8, ist jedoch im positiven Falle beweisend für das Vorliegen eines Morbus Wilson und erlaubt die sichere prädiktive genetische Diagnostik bei den Geschwistern des Indexpatienten.

Klinik

Organsystem Symptomatik
Leber Isolierte Splenomegalie, Hepatosplenomegalie
Transaminasenerhöhung
Stestosis hepatis
Akute Hepatitis
Chronisch-aktive Hepatitis
Leberzirrhose, Aszites, Ikterus
Fulminantes Leberversagen
Nervensystem Tremor, Ataxie, Koordinationsstörung
Dysgraphie, Feinmotorikstörung, Dysarthrie, Dysphagie
Dyskinesie, Bradykinese, Rigidität, Dystonie
Gangstörung
Hypersalivation
Spastik
Epileptische Anfälle
Nieren Zumeist subklinisch:
Proximale und/oder distale tubuläre Dysfunktion
Renal tubuläre Azidose, Urolithiasis
Peptidurie, Proteinurie
Augen Diagnostisch wichtig: Kayser-Fleischer-Kornealring,
Sonnenblumenkatarakt
Herz Zumeist subklinisch und sehr selten:
Kardiomyopathie, EKG-Veränderungen
Arrhythmie, autonome Dysfunktion
Magen-Darm-Trakt Exokrine Pankreasinsuffizienz, Pankreatitis
Cholelithiasis
Abdominalschmerz
Bewegungsapparat Kupferinduzierte Rhabdomyolyse
Osteoporose/Osteomalazie
Vitamin-D-resistente Rachitis
Arthritis/Arthralgie
Degenerative Wirbelsäulenveränderungen
Gynäkologisch Amenorrhö, testikuläre Dysfunktion
Selten Hypoparathyreoidismus
Erhöhte Fehlgeburtlichkeit
Hämatologisch Coombs-negative Hämolyse
(regelhaft nur bei fulminanten Verläufen)
Koagulopathie bei Hepatopathie
Leukopenie und Thrombozytopenie bei Hypersplenismus
Haut Blaue Lunulae
Acanthosis nigrans
Hyperpigmentierung
Vermehrte subcutane Lipome

Tabelle 1:.Klinische Manifestationen des M. Wilson.

Die klinische Präsentation des Morbus Wilson ist durch eine ausgeprägte Variabilität und Heterogenität gekennzeichnet. Dies gilt sowohl in Bezug auf die betroffenen Organsysteme als auch in Bezug auf die Schwere der Symptomatik. Selbst eineiige Zwillige unterscheiden sich teils deutlich. Das Manifestationsalter hängt wahrscheinlich von endogenen und exogenen Faktoren ab und zeigt einen Häufigkeitsgipfel in der zweiten bis dritten Lebensdekade. Manifestationen vor dem 5. oder nach dem 50. Lebensjahr sind sehr selten 8, 9.

Eine klinische Einteilung nach der dominanten Präsentation (hepatisch vs. neurologisch) ist im Alltag sinnvoll, da sich therapeutische Unterschiede ergeben. Einen Überblick weiterer, zumeist sehr seltener Erscheinungsformen gibt Tabelle 1. Keines der Symptome ist charakteristisch und erlaubt eine zweifelsfreie Diagnose. Einzig das Vorliegen eines Kayser-Fleischer-Rings ist ein hilfreicher Hinweis für eine manifeste Kupferüberladung.

Hepatische Manifestationsformen

Eine Leberbeteiligung lässt sich in variablem Ausmaß bei den meisten Patienten finden. In leichten Fällen kann nur eine asymptomatische Hepatomegalie oder sonographisch erkennbare Steatosis mit milden, teils auch passageren Transaminasenerhöhungen vorliegen. Insbesondere bei Kindern kann die Leberverfettung in der Abwesenheit anderer Risikofaktoren für eine nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) wegweisend sein.

Auch schwere Verläufe mit der Ausbildung einer Zirrhose sind schon im frühen Kindesalter denkbar. Diese sind im klinischen Bild von anderen chronisch-aktiven Hepatitiden nicht zu unterscheiden. Ferner finden sich dann ggf. auch die typischen Komplikationen der Leberzirrhose, wie portale Hypertension, Ösophagusvarizen und Hypersplenismus.

Fulminanter Morbus Wilson

Einen Sonderfall stellt die Manifestation unter dem Bild eines akuten Leberversagens im Sinne eines fulminanten Morbus Wilson dar, was bei ca. 5-10 % der Fälle zu beobachten ist und häufiger Frauen als Männer betrifft (w:m = 2:1). Kennzeichnend ist hier ein rascher Syntheseeinbruch aus völliger Gesundheit bei nur moderater Transaminasenerhöhung 10. Das klinische Bild resultiert am ehesten aus der unkontrollierten Freisetzung von hepatisch gespeichertem Kupfer aus der nekrotischen Leber. Hierdurch wird ein Circulus vitiosus unterhalten. Die meist rasche Progredienz führt häufig zur notfallmäßigen Lebertransplantation. Durch die hohen Mengen an frei verfügbarem Kupfer kann sich begleitend eine Coombs-negative hämolytische Anämie zeigen 11.

Neurologische Manifestationsformen

Der Beginn der neurologischen und neuropsychiatrischen Symptome ist unabhängig von der Lebererkrankung und liegt meist zwischen dem 15. - 30. Lebensjahr, tendenziell also nach dem Häufigkeitsgipfel der Lebererkrankung. Zumeist sind die initialen Symptome subtil und mild. Klassisch ist etwa ein diskreter Tremor, der in psychischen Belastungssituationen zunimmt, eine Dysgraphie oder eine Sprachstörung. Die häufige Hypersalivation ist Ausdruck der Beeinträchtigung der autonomen und extrapyramidal-motorischen Steuerung des Schluckaktes. Eine Fehldeutung der Symptome im Sinne von Verhaltensauffälligkeiten oder nachlassender schulischer Leistungen im Laufe der Pubertät ist leider häufig. Mit Voranschreiten der Neurologie kommt es zur Ausbildung einer progressiven Bewegungsstörung mit Progredienz der Dysarthrie und Dysphagie. Ein längeres Andauern der unbehandelten Kupferbeladung führt dann zu irreversiblem Verlust neuronaler Funktion. Es zeigt sich im Spätstadium bei den Patienten – bei nicht, oder nur geringfügig geminderter Intelligenz und vollem Bewusstsein – ein zerebelläres Syndrom mit Apraxie, Ataxie bis hin zu Bewegungs- und Sprachunfähigkeit oder einem ausgeprägten Parkinsonismus mit Tremor-Rigiditäts-Syndrom. Dystone und choreatische Erscheinungsformen sind ebenfalls möglich. Pyramidenbahnzeichen sind selten zu finden, sensible Störungen wurden bislang nicht beschrieben. Die früher häufigen epileptischen Anfälle treten heute aufgrund wirksamer Therapeutika nur noch selten auf. Die psychiatrischen Erscheinungsformen machen bis zu 10 % der Manifestationsformen aus und schließen Leistungsverschlechterung in Schule oder Beruf im Sinne kognitiver Störungen, Depression, emotionale Labilität und auch psychotische Bilder ein.

Diagnostik

Nur selten sind die klinischen und laborchemischen Befunde so eindeutig, dass die Diagnose umgehend gestellt werden kann. Zur Diagnostik des Morbus Wilson hat sich der im Rahmen einer Konsensuskonferenz in Leipzig erstellte diagnostische Score (Tabelle 2) in der Praxis etabliert 12 und ist Grundlage der aktuellen EASL-Empfehlungen 13. So definieren die einzelnen Parameter auch die im Rahmen der Initialevaluation sinnvollen Untersuchungsgänge. Jede unklare nichtinfektiöse Lebersymptomatik im Kindesalter sowie jede unklare extra-pyramidale Bewegungsstörung bis zum 55. Lebensjahr sollten zum differentialdiagnostischen Ausschluss eines Morbus Wilson veranlassen.

Tabelle 2:.Diagnostischer Leipzig-Score (8th international meeting on Wilsons disease, Leipzig 2001) 12Tabelle 2:.Diagnostischer Leipzig-Score (8th international meeting on Wilsons disease, Leipzig 2001) 12

Serum- und Urindiagnostik

Eine Erhöhung der Transaminasen ist insbesondere bei der neurologischen Form nicht obligat. Besonderes Augenmerk gilt daher den Parametern des Kupferstoffwechsels (Kupfer im Serum und 24h-Sammelurin, Coeruloplasmin). Klassischerweise zeigen sich diese beim Morbus Wilson wie folgt alteriert: Serumkupfer und Coeruloplasmin sind erniedrigt, wohingegen die Urinkupferausscheidung erhöht ist. Diese Konstellation in Verbindung mit dem Vorliegen eines Kayser-Fleischer-Kornealrings stellt die Diagnose. Jedoch schließt auch eine andere Befundlage einen Morbus Wilson nicht sicher aus.

Coeruloplamin besitzt eine Ferrooxidaseaktivität und ist am hepatozellulären Eisenstoffwechsel beteiligt. Es ist jedoch v.a. das wichtigste Kupfertransportprotein im Serum. Coeruloplasmin zählt zu den Akut-Phase-Proteinen und wird bei erhöhten Östrogenspiegeln vermehrt gebildet und kann so fälschlicherweise auch normal gemessen werden. Niedrige Coeruloplasminspiegel sind auch bei Patienten mit schwerem alimentärem Kupfermangel, fulminanter Hepatitis anderer Genese, Nephro- oder Enteropathien mit signifikantem Proteinverlust oder der sehr seltenen Acoeruloplasminämie zu beobachten. Ein normaler Coeruloplasminwert alleine kann die Diagnose daher nicht ausschließen, ein erniedrigter sie nicht sichern.

Auch der rechnerische Wert des „freien“ oder „nicht-Coeruloplasmin gebundenen“ Kupfers (freies Kupfer = Gesamt-
serumkupfer – rechnerisch an Coeruloplasmin gebundenes Kupfer) unterliegt diesem Dilemma und ist daher diagnostisch nicht sicher verwertbar. Theoretisch ist das freie Kupfer bei Morbus Wilson Patienten erhöht. Seine Bedeutung erlangt dieser Wert aber beim Therapiemonitoring.

Die Kupferausscheidung im 24h-Sammelurin ist bei symptomatischen Patienten oft auf Werte > 100 μg/d erhöht und kann ein diagnostisch wegweisender Befund sein. Auch Werte von 40µg/d können bei Kindern bereits wegweisend sein 14. Allerdings ist eine erhöhte Kupferurinausscheidung auch im Rahmen anderer biliärer Exkretionsstörungen im Sinne einer Cholestase oder Lebernekrose zu finden. Ferner ist die Verwertbarkeit im Alltag durch Sammelfehler (Zeitdauer; Volumen; Gefäße) eingeschränkt und sollte daher wiederholt erfolgen.

Der früher verbreitete D-Penicillamin-Belastungstest ist recht fehleranfällig und nur für pädiatrische Kollektive gut validiert. Zur Stunde 0 und zu Stunde 12 der Sammelperiode werden jeweils 500 mg D-Penicillamin verabreicht. D-Penicillamin führt auch bei Gesunden zu einer Erhöhung der Kupferurinausscheidung, jedoch ist diese bei Morbus Wilson Patienten stärker ausgeprägt. Bei Kindern gilt eine Steigerung der Kupferausscheidung auf mehr als 25 μmol/24h (1600 μg Kupfer/24h) als diagnostisch wegweisend 15.

Spaltlampenuntersuchung

Die Kayser-Fleischer-Ringe entstehen durch Kupferablagerungen in der Descement-Membran der Kornea und bleiben ohne Visusbeeinträchtigung. Sie sind dunkel, liegen am inneren Rand der Kornea und können bei dunkler Augenfarbe schwer zu erkennen sein. Eine Untersuchung bei Verdachtsfällen durch einen erfahrenen Ophthalmologen mittels Spaltlampe ist obligat, der Nachweis nahezu pathognomonisch. Die Ringe finden sich bei ca. 95 % der neurologischen Patienten, jedoch nur bei etwa der Hälfte der Patienten mit isolierter Lebermanifestation.

Leberbiospie

In genetisch nicht eindeutigen Fällen ist die Leberbiospie mit der Bestimmung des Kupfergehalts im Trockenbiopsat als Goldstandard anzusehen, jedoch ist auch hier eine losgelöste Interpretation von den anderen Befunden nicht möglich. Ein Kupfergehalt > 250 µg/g legt die Diagnose eines Morbus Wilson nahe. Falsche positive Werte finden sich aber bei Neugeborenen, chronischer Cholestase oder massiver alimentärer Kupferintoxikation (Kupferwasserleitungen). Auch hier zeigt sich eine hohe interindividuelle Variabilität. Der Kupfergehalt korreliert nicht mit dem Fibrosegrad oder dem Patientenalter. Auch finden sich gesicherte Fälle eines Morbus Wilson mit einem Kupfergehalt von < 250 µg/gr.

Die konventionelle Histologie ist bei Morbus Wilson in aller Regel nicht zielführend und auch der Nachweis fokaler Kupferansammlung durch Spezialfärbungen (z. B. Rhodanin-Färbung) ist zwar diagnostisch verwertbar, gelingt aber nur in der Minderzahl der Fälle.

Diagnose des akuten Morbus Wilson

Eine besondere Herausforderung stellt die Differentialdiagnose des Morbus Wilson in seiner fulminanten Verlaufsform dar, insbesondere wenn die begleitende Coombs-negative hämolytische Anämie fehlt. Die Akutform weißt meist niedrigere Transaminasen auf (max. 10-fach über der Norm) als vergleichbare hepatitische Verläufe. Ferner gilt eine niedrige alkalische Phosphatase trotz einer deutlichen Bilirubinerhöhung als typisch 16. Der beste diagnostische Test ist die Messung der Kupferkonzentration in der Leber (Biopsie oder Explantat), eine genetische Aufarbeitung ist meist durch die rasche Progredienz nicht mehr möglich.

Bildgebung

Im Rahmen der Initialdiagnostik ist eine Bildgebung der Leber (Sonographie) obligat, um den Schweregrad der Leberschädigung abzuschätzen und Hinweise auf eine Steatose zu finden. Eine Steatosis hepatis ist der typische Befund im Frühstadium und bei Kindern. Bei V.a. eine Leberzirrhose sollte auch eine Gastroskopie zur Evaluation des Varizenstatus erfolgen. In einer kraniellen Bildgebung können sich ggf. Veränderungen im Thalamus oder der grauen Substanz oder eine typische Atrophie der Basalganglien zeigen. Allerdings korrelieren die radiologisch nachweisbaren Veränderungen nicht immer mit dem Ausmaß der neurologischen Störungen.

Molekulargenetische Untersuchung

Die vollständige Sequenzierung des ATP7B-Gens ist aufgrund dessen Größe und der Vielzahl der möglichen Mutationen aufwendig und teuer, ist aber zwischenzeitlich als Standarduntersuchung zu fordern. Sie erlaubt als einzige solitäre Untersuchung im Falle des Nachweises von Mutationen auf beiden Allelen die sichere Diagnose.

Familienscreening

Die Identifikation eines Patienten im Rahmen eines Screenings ermöglicht die frühe und effektive Therapieeinleitung und verhindert im asymptomatischen Stadium durch suffiziente Therapie in aller Regel die Entwicklung von Symptomen. Sobald beim Indexfall die Diagnose gesichert ist, ist ein Familienscreening einschließlich molekulargenetischer Testung erforderlich. Einer derartigen Diagnostik muss eine genetische Beratung vorausgehen. Aufgrund des autosomal rezessiven Erbgangs des M.Wilson sind ein Viertel der Geschwister eines Patienten ebenfalls betroffen. Die Wahrscheinlichkeit, einen Erkrankten unter Kindern des Indexpatienten zu finden liegt bei 0,5 %. Eine Untersuchung von Verwandten zweiten Grades ist bei nicht-consanguinem Stammbaum nur selten sinnvoll.

Therapie

Eine lebenslange medikamentöse Therapie des Morbus Wilson gilt als Standard und ist zur Aufrechterhaltung der Kupferhomeostase erforderlich. Die Therapie sollte unmittelbar nach Diagnose, unabhängig von den Symptomen, eingeleitet und dauerhaft fortgeführt werden. Meist führt sie zu einer normalen Lebenserwartung 7. Auch in besonderen Lebenssituationen, wie einer Schwangerschaft oder Stillzeit, darf die Therapie nicht unterbrochen werden, da eine erneute Kupferakkumulation und symptomatische Verschlechterung drohen 18. Die Wahl des Medikaments und des Therapieplans sind jedoch individuelle Entscheidungen, da keine kontrollierten Vergleichsstudien vorliegen. Lebenslange Kontrollen (zumindest ½-jährlich) werden empfohlen.

Die von den Fachgesellschaften erarbeiten Praxisrichtlinien 19,13 sehen ein sequentielles Therapiekonzept vor. Einer initialen Phase der Entkupferung mit stark negativer Kupferbilanz schließt sich eine dauerhafte Erhaltungstherapie an. Eine Lebertransplantation ist nur beim fulminanten M. Wilson und bei Leberschädigung indiziert 20, 21. Die aktuellen Daten stützen keine Indikation aufgrund neurologischer Verschlechterung.

Zur medikamentösen Therapie aller anderen Patienten stehen zwei Wirkstoffklassen (Kupferchelatoren oder Zinksalze) zur Verfügung, die sich in ihrem Wirkungsmechanismus unterscheiden. Chelatbildner gelten als effizienter und ermöglichen die Mobilisierung der Kupferdepots durch Bildung eines nierengängigen Kupferchelatkomplexes. Zink hingegen induziert die Synthese des endogenen Chelators Metallothionein in Enterozyten und hemmt dadurch die intestinale Kupferresorption. Die Vor- und Nachteile der einzelnen Präparate werden in der Folge diskutiert.

Substanzen Dosis Nebenwirkungen Kontraindikationen
D-Penicillamin (Metallcaptase™, Trolo-vol™) Einschleichend dosieren in 150 bis 300 mg-Schritten alle 5-7 Tage bis zu einer initialen Zieldosis von 20 mg/kg KG Erythem, v.a. Früherythem (hier passagere Steroidtherapie erwägen), Blutbildverän-derungen, Proteinurie, Vitamin-B6-Mangel, Pemphigus, Imunkomplexnephritis, Tu-bulopathie, nephrotisches Syndrom, Lupus erythematodes, Knochmarkdepression, myasthenes Syndrom Bekannte Allergie, fort-geschrittene Nierenin-suffizienz, aplastische Anämie, Myasthenia gravis
Trientine (Trientine™,Cuprid™, Syrprine™) Einschleichend dosieren in 150 mg- bis 300mg-Schritten alle 5-7 Tage bis zu einer initialen Zieldosis von 1200-1500 mg/die Leichte Allergie, leichter Eisenmangel Keine
Cholin-Tetrathiomolybdat Einschleichend dosieren in 30 mg- Schritten auf individuelle Dosis bis 120 mg/die Leberwertanstieg, Panzytopenie Aufgrund begrenzter Datenlage aktuell nur im Rahmen klinischer Studien zu empfehlen
Zink (z.Bsp Zinkacetat Wilzin™) Äquivalenzdosis 150 mg elementares Zink/die auf 3 Tageseinzeldosen á 50 mg verteilt Magenunverträglichkeit, Übelkeit, Druckge-fühl, Brechreiz Keine

Tabelle 3:.Therapie des M. Wilson.

D-Penicillamin

D-Penicillamin war die erste orale Therapieoption 22. Die meisten symptomatischen Patienten mit hepatischer 23,24 Präsentation sprechen innerhalb weniger Monate auf die Therapie an. Die initiale Ziel-Dosis von D-Penicillamin liegt bei 20 mg/kg Körpergewicht, verteilt auf zwei bis vier Einzeldosen. In mehreren größeren retrospektiven multizentrischen europäischen Serien zeigte sich ein guter Therapieerfolg der hepatischen Beteiligung in > 90 % der Fälle 25.

Das neurologische Therapieansprechen ist jedoch deutlich weniger befriedigend. Eine Symptomremission gelingt nur bei der Hälfte der Patienten 14,25,26, viele Patienten weisen trotz adäquater Dosierung residuelle Symptome auf. In einer Minderzahl der Fälle kann sogar nach Therapieaufnahme eine initiale neurologische Verschlechterung 27,28 beobachtet werden. Risikofaktoren hierfür scheinen eine hohe Initialdosis und hohe Spiegel von freiem Kupfer zu sein 26.

Ein vorsichtiges Einschleichen unter engmaschigem neurologischen Monitoring, beginnend mit 300 mg/d und langsamer wöchentlicher Steigerung um jeweils 300 mg der Tagesdosis erscheint daher geboten.

Die Limitation der Anwendung von D-Penicillamin liegt in der nicht unerheblichen Toxizität und unerwünschten Arzneimittelwirkungen begründet. Hierbei sind direkte (dosisabhängige) und immunologisch vermittelte Nebenwirkungen zu unterscheiden. Ein direkter Effekt älterer D-Penicilaminformulationen (Trovolol TM) war auch ein Pyridoxinmangel, weshalb eine Vitamin B6-Substitution von 50 mg/Woche immer noch empfohlen wird. Weitere direkte Effekte sind die Störung der Kollagen- und Elastinbildung, die zu Hautveränderungen wie Cutis laxa oder Elastosis perforans serpingiosa führen können. Zu den immunologisch bedingten Nebenwirkungen zählen Blutbildveränderungen, Immunkomplexnephritis, die Entwicklung eines Lupus erythematodes und in seltensten Fällen die Ausbildung eines Pemphigus, einer Myasthenia gravis, einer Optikusneuritis oder eines Goodpasture-Syndroms. Immunologisch bedingte Nebenwirkungen erfordern eine sofortige Therapieumstellung. Warnzeichen können Blutbildveränderungen, Nierenwertanstiege, Proteinurie oder der Anstieg von Autoimmunmarkern sein.

Trientine

Neben D-Penicillamin steht mit Triethylentetramin-Dihydrochlorid (TrientineTM/ äquivalent: Triethylentetramin-
hydrochlorid Syrprine™) ein alternativer Kupferchelator 29 zur Verfügung, in Deutschland jedoch nur als EU-Importarzneimittel. Trientine scheint vergleichbar effektiv wie D-Penicillamin zu sein 28, bei deutlich günstigerem Nebenwirkungsspektrum 30,25. Neurologische Verschlechterungen unter einer Therapie mit Trientine werden gleichsam beobachtet 31,25. Die initiale Zieldosis liegt bei 1200 - 1800 mg/d. Trientine wird ebenfalls auf zwei bis drei Einzeldosen aufgeteilt. Wie im Fall von D-Penicillamin sollte einschleichend aufdosiert werden. Sowohl unter Trientine als auch unter D-Penicillamin kann im Rahmen einer Erhaltungstherapie im Verlauf, nach Jahren der Entkupferung, eine Dosisreduktion angestrebt werden.

Tetrathiomolybdat

Vielversprechende Ansätze zeigt auch der Chelatbildner Amonium-Tetrathiomolybdat zur Initialttherapie der neurologischen Form 32, da sich hierunter weniger neurologische Verschlechterungen nach Therapiebeginn zeigten. Jedoch erwies sich die Ammoniumverbindung als nicht lagerungsstabil. Seit 2013 ist nun eine alternative Cholin-Formulation verfügbar (Cholintetrathiomolybdat). Der Einsatz dieser Substanz ist aktuell jedoch nur in der Erstlinientherapie bei neurologischen Patienten zu diskutieren. Aufgrund der unklaren Toxizitätslage (beschriebene Knochenmarkstoxizität und Hepatotoxizität) ist der Einsatz primär im Rahmen klinischer Studien unter engmaschigstem Monitoring anzuraten.

Zink

Aufgrund ihres Wirkmechanismus ist von einer geringeren Effizienz der Zinktherapie in Bezug auf die Generierung einer negativen Kupferbilanz auszugehen. Zink wurde daher zunächst nur bei bereits entkupferten Patienten eingesetzt 33. Zink erwies sich im Verlauf dann auch bei präsymptomatischen Familienmitgliedern von Indexpatienten als Erstlinientherapie effektiv 34. Czlonkowska und Mitarbeiter 35 berichten, dass die therapeutische Wirkung von Zink bei neurologischen Patienten sogar der von D-Penicillamin in einem 12 Jahre andauerndem Follow-up vergleichbar war. Da auch weniger neurologischen Erstverschlechterungen beschrieben wurden, wurde von einzelnen Autoren Zink sogar als Erstlinientherapie der neurologischen Form postuliert. Allerdings beobachten wir 8 und andere 36 im Langzeitverlauf auch Fälle einer hepatischen und neurologischen Verschlechterung unter Zinkmonotherapie. Ein Einsatz bei symptomatischen hepatischen Patienten ist nur eingeschränkt zu empfehlen. Ein konsequentes Monitoring aller Zink-Patienten und der laborchemischen Befunde ist wichtig, um eine möglicherweise unzureichende therapeutische Wirkung von Zink rechtzeitig zu erkennen. Seinen Stellenwert hat die Zinktherapie im Sinne einer Erhaltungstherapie nach abgeschlossener Entkupferung. Die Zinkdosis für einen erwachsenen Patienten beträgt pro Tag 150 mg elementares Zink. Die Aufteilung auf drei Einzeldosen ist für die Wirkung essentiell. Auch hier stört eine gleichzeitig aufgenommene Mahlzeit massiv die Absorption. Die Verfügbarkeit von Zink-Acetat scheint Zink-Sulfat oder Zink-Glukonat überlegen zu sein. Zink-Unverträglichkeiten aufgrund GI-Nebenwirkungen sind häufig 8.

Kombinationstherapie und andere Therapiealternativen

Die Kombinationen einer Therapie mit Chelatoren und Zink hat den theoretischen Vorteil der Kombination zweier Wirkprinzipien. Aus ebenfalls theoretischen pharmakologischen Überlegungen sollte jedoch aufgrund der Gefahr einer wechselseitigen Komplexierung die zeitgleiche Einnahme vermieden werden. Hieraus resultiert ein – für eine lebenslange Therapie ungeeigneter – komplexer Einnahmeplan. Die Kombinationstherapie wurde daher bislang nur im stationären Rahmen bei kritisch erkrankten Patienten evaluiert, hier jedoch erfolgreich 37.

Symptomatische Therapie der neurologischen Form

Persistierende neurologische Symptome sind im Alltag ein häufiges Problem (bis zu 30 % der Patienten). Die weiteren symptomatischen Therapiemöglichkeiten der neurologischen Form sind nur ansatzweise charakterisiert 38 und nicht standardisiert. Sie orientieren sich am extrapyramidalmotorischen Symptomkomplex, der ggf. durch L-Dopa, Clonazepam, Tiaprid, Antidepressiva, Antipsychotika, Botulinumtoxin teilweise beeinflussbar ist.

Therapieüberwachung

Prinzipiell empfehlen wir aufgrund der Seltenheit der Erkrankung die Anbindung an Spezialambulanzen. Zur Kon-
trolle des hepatischen Therapieansprechens eignen sich die Transaminasen und Syntheseparameter, unserer Erfahrung nach bei letztgenannten insbesondere die Cholinesterase. Bei Vorliegen einer Zirrhose gelten die allgemeinen Prinzipien der Kontrolle der portalen Hypertension und des HCC-Screenings. Die HCC-Inzidenz bei M. Wilson-Patienten erscheint jedoch deutlich geringer als bei anderen Lebererkrankungen.

Die Veränderungen des Kupferstoffwechsels lassen sich an der Veränderung der Kupferurinausscheidung (im Verlauf Abnahme) und der Abnahme des freien Kupfers nachverfolgen. Bei einem effektiv therapierten Patienten sollte nach Literatur das freie Kupfer weniger als 0,1 mg/l (= 10 μg/l  = 1,6 μmol/l) betragen 23. Neuere direkte Verfahren zur Messung (Affinitätssäulen, Ultrazentrifugation) des löslichen Kupferpools 39,40 sind vielversprechend, aber bislang noch nicht mit klinischen Daten derart unterfüttert, dass eine Relevanz für die klinische Praxis bestünde.

Die Durchführung des Urinkupfermonitorings ist nicht standardisiert. In manchen Abteilungen wird die medikamentöse Therapie mit Chelatbildnern für 2 Tage vor dem Sammeln pausiert. Die dann gemessenen Werte entstehen unstimuliert und reflektieren daher eher den Gesamtkupferstatus des Körpers. Der Vorteil einer Messung unter laufender Therapie ist hingegen die indirekte Testung der Compliance (Chelatbildnereinnahme erhöht die Ausscheidung) und die einfachere Vergleichbarkeit zu Vorwerten. Unabhängig vom Therapieregime kann ein Anstieg der Kupferausscheidung unter Therapie ein Hinweis für ein Therapieversagen oder Non-Compliance oder eine Unterdosierung der Medikation sein.

Ebenfalls regelmäßig ausgeschlossen werden sollte das Vorliegen relevanter Nebenwirkungen bei Patienten unter D-Penicillamin Therapie (insbesondere Proteinurie und Blutbildveränderungen).

Zum Monitoring der neurologischen Beschwerden ist eine neurologische Testskala etabliert und validiert worden 41,42. Der neurologische Subscore hat sich an vielen Zentren als sinnvolles Tool der Therapieüberwachung etabliert. Insbesondere erscheint hiermit die Detektion unzureichenden neurologischen Therapieansprechens quantifizierbar. Besondere Bedeutung hat dieser Score auch für die Detektion einer Erstverschlechterung unter Chelatortherapie mit D-Penicilamin und Trientine.

Ein Transaminasenanstieg oder die Entwicklung neuer Symptome unter Therapie sind ungewöhnlich und ein ernstzunehmendes Warnzeichen. Sie erfordern rasches diagnostisches und therapeutisches Handeln! Auf die Gefahr eines Therapieversagens unter einer dosisreduzierten Erhaltungstherapie mit Chelatbildnern oder einer Monotherapie mit Zink sei hier explizit hingewiesen. In diesen Fällen ist die Steigerung bzw. Wiedereinführung eines Chelatbildners der wichtigste Schritt.

Zusammenfassung 

Der Morbus Wilson ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte Störung des Kupferstoffwechsels mit konsekutiver toxischer Kupferakkumulation in vielen Organen, insbesondere Leber und Gehirn. Die klinische Präsentation ist durch eine hohe Variabilität der hepatischen und neuropsychiatrischen Symptomatik und der laborchemischen Befunde gekennzeichnet, die Diagnose ist häufig erschwert. Klassische diagnostische Kriterien sind ein erniedrigter Serum-Coeruloplasminspiegel bei erhöhter Kupferurinausscheidung im Urin und das Vorliegen von Kayser-Fleischer-Kornealringen. Durch Fortschritte der genetischen Analytik gewinnt diese in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung und vereinfacht die Diagnosestellung. 

Eine lebenslange medikamentöse Therapie mit Kupferchelatoren (D-Penicillamin, Trientine) oder Zinksalzen ist er-forderlich, wenngleich die bestehenden Therapiekonzepte allesamt nicht durch kontrollierte Studien validiert wurden. Bei hepatischer Manifestation kann durch die Therapie eine Lebertransplan-tation – außer bei fulminanten Verläufen – verhindert werden. Unbefriedigende Ansprechraten zeigen sich teilweise bei symptomatischen neurologischen Patienten; die klinische Erfahrung mit neueren besser hirngängigen Chela-toren wie Tetrathiomolybdat ist jedoch noch limitiert.

Die sorgfältige Durchführung eines Familienscreenings ist obligat, da insbe-sondere asymptomatisch diagnostizierte Patienten ein exzellentes Langzeitüberleben zeigen.

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