Henryk Dancygier, Offenbach
Diagnostik der Leberzirrhose

Die Diagnose der Leberzirrhose wird mit steigendem Schweregrad immer einfacher. Fortgeschrittene Stadien sind häufig bereits am typischen klinischen Bild zu erkennen. In frühen Stadien gibt der Laborbefund, die Sonographie und Elastographie entsprechende Hinweise. Goldstandard zum Nachweis einer Fibrose/Zirrhose ist die Leberbiopsie.

Parameter Punkte 1 2 3
Aszites 0 +/++ +++
Enzephalopathie keine Grad I/II Grad III/IV
Albumin i.S. (g/dl) > 3,5 2,8 – 3,5 < 2,8
Bilirubin i.S. (µmol/l)* < 35 35 – 51 > 51
bei PbC, PSC** < 69 69 – 170 > 170
Quick-Wert (%) > 70 40 – 70 < 40
INR < 1,7 1,8 – 2,3 > 2,3

Tabelle 2 Child-Pugh-Stadien der Leberzirrhose.

Einteilung nach Addition der Score-Punkte der einzelnen
Parameter.
5 – 6 Punkte: Child A (gut kompensierte Erkrankung)
7 – 9 Punkte: Child B (signifikante Funktionseinbuße)
10 – 15 Punkte: Child C (dekompensierte Erkrankung)
 * 17 μmol/l = 1 mg/dl
** PBC primär biliäre Zirrhose

PSC primär sklerosierende Cholangitis

Die Leberzirrhose stellt das Spätstadium chronisch progredienter Lebererkrankungen unterschiedlicher Ätiologie dar. Sie ist durch Leberzelluntergang, Wachstums- und Proliferationsstörungen der Hepatozyten, Bindegewebsvermehrung, vaskuläre Veränderungen und Durch-blutungsstörungen gekennzeichnet, die schließlich zu einen knotigen Organumbau mit Verlust der normalen Läppchenarchitektur führen.

Klinik

Die Leberzirrhose entwickelt sich schleichend, meist über Jahre von Patient und Arzt unbemerkt. Das klinische Spektrum der Leberzirrhose reicht vom asymptomatischen Patienten, bei dem die Diagnose einer Zirrhose zufällig gestellt wird, bis zum Patienten mit manifestem Organversagen. Bei der Mehrzahl der  Betroffenen wird die Zirrhose anlässlich uncharakteristischer Beschwerden wie Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Leistungsknick, Schlafstörungen oder zufällig festgestellter veränderter Laborparameter (s.u.) diagnostiziert.

Die klinischen Zeichen der fortgeschrittenen Leberzirrhose leiten sich aus dem Verlust des funktionsfähigen Leberparechyms (Leberzellinsuffizienz) und aus den Folgen des vaskulär-parenchymatösen Organumbaus (portale Hypertonie) ab. In dieser Phase können die Komplikationen der Leberzirrhose wie Aszites, Varizenblutung, hepatische Enzephalopathie oder systemische Manifestationen eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) das klinische Bild prägen. Dyspeptische Beschwerden, Meteorismus, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust können die klinische Aufmerksamkeit zunächst auf den Verdauungstrakt lenken, zumal 10 – 15% der Leberzirrhotiker an Magen- und/oder Duodenal-ulcera leiden.

Nach Diagnosestellung sollte versucht werden anhand anamnestischer Daten, klinischer und Laborbefunde, die Ursache der Zirrhose zu klären (Tab. 1), da die ätiologische Zuordnung auch im fortgeschrittenen Stadium der Zirrhose für die zu wählende Therapie entscheidend sein kann. Neben der Ursachenklärung ist der Schweregrad der Erkrankung zu bestimmen. Die gebräuchlichsten klinischen Stadieneinteilungen sind die Child-Pugh-Klassifikation (Tab. 2), der auch eine prognostische Bedeutung zukommt, sowie der Model of End-Stage Liver Disease (MELD) Score, der bei der Allokation von Organen zur Lebertransplantation eine überragende Bedeutung besitzt 1, 2

Erkrankung Befunde
Alkoholische Lebererkrankung Alkoholanamnese (wird häufig negiert)
AST/ALT > 2; γ-GT ↑; bei Abstinenz Abfall erhöhter γ-GT Werte
Alkoholische Hepatitis: Hepatomegalie, Ikterus, Fieber, Leukozytose
AST und ALT < 500 IU/ml
AST/ALT > 2
Alkoholische Zirrhose: kleinknotig, sonographisch oft glatte Oberfläche bei plumper Hepatomegalie
Nichtalkoholische Fettlebererkrankung Bis zu 20 g Alkohol/Tag
Metabolisches Syndrom; verminderte Insulinsensitivität
Zunächst ALT > AST, im weiteren Verlauf oft Umkehr dieses Verhältnisses
70% der bisher als kryptogen eingestuften Zirrhosen sind auf dem Boden einer NAFLD entstanden
Chronische Hepatitis C Nachweis von Antikörpern gegen HCV
Nachweis der HCV-RNA mittels PCR
Leberbiopsie zur Bestimmung der Aktivität der Entzündung und des Stadiums der Fibrose
Vaskulitische Hautveränderungen (Kryoglobuline)
Chronische Hepatitis b Persistenz von HBsAg > sechs Monate nach initialer Infektion
Nachweis von HBeAg und HBV-DNA i.S. sprechen für Infektiosität
Leberbiopsie zur Bestimmung der Aktivität der Entzündung (Grading) und des Stadiums der Erkrankung (Staging)
„Milchglas“-Zellen sind Hepatozyten, deren Zytoplasma große Mengen HBsAg enthält
Primär biliäre Zirrhose Frauen : Männer = 9 : 1
Müdigkeit, verminderte Leistungsfähigkeit
Ikterus und Juckreiz sind Spätsymptome
Leicht erhöhte AST und ALT, deutlich erhöhte AP und γ-GT
IgM ↑
AMA positiv (AMA-Subtyp M2 beweisend)
Histologische Läsionen nicht gleichmäßig über die Leber verteilt
Autoimmune Cholangitis: ANA positiv, AMA negativ
Primär sklerosierende Cholangitis 70 - 90% der Patienten mit PSC haben Colitis ulcerosa
Ikterus und Juckreiz sind Spätsymptome
Leicht erhöhte ALT und AST, deutlich erhöhte AP und γ-GT
PANCA bei 75 – 80% der Patienten nachweisbar
ERCP (MRCP) sichert Diagnose: Strikturen und Dilatationen der intra- und/oder extrahepatischen Gallengänge
Leberpunktion für Diagnose nicht erforderlich (Ausnahme: sog. small duct PSC)
Komplikation: cholangiozelluläres Karzinom
Autoimmune Hepatitis Frauen bevorzugt
Hypergammaglobulinämie
Typ 1 (klassisch): ANA, SMA, anti-SLA, anti-Aktin, ANCA
Typ 2: anti-LKM-1, ALC-1
Überlappungssyndrom mit PBC: ANA positiv, AMA positiv
Hereditäre Hämochromatose Familenanamnese
Dunkles Hautkolorit in Spätstadien
Bei etwa 90% der Patienten mit HH Transferinsättigung = 60% bei Männern und = 50% bei Frauen
Hepatischer Eisen-Index in der Leberbiopsie = 1,9 (hepatische Fe-Konzentration in mmol/g Leber/ Alter). Wird heute kaum noch
diagnostisch genutzt.
Genetische Testung: HFE-Genmutation (Heterozygote entwickeln i. d. R. keine Zirrhose)
Selten: nicht HFE assoziierte Hämochromatosen
Morbus Wilson Familienanamnese
Neurologisch-psychiatrische Störungen in der Kindheit und Jugend
Bei jedem akuten Leberversagen < 40. Lebensjahr daran denken
Coeruloplasmin i.S. i bei 95% der Patienten
Kupfer-Ausscheidung im Urin ↑
Leberbiopsie: vielgestaltiges, nicht charakteristisches Bild. Steatose, Steatohepatitis, chronische Hepatitis, Zirrhose
Kupfergehalt in der Leber erhöht (Cave: Kupfergehalt der Leber ist bei jeder chronisch-cholestatischen Lebererkrankung erhöht)
Alpha-1-Anti- trypsin-Mangel Familienanamnese
Chronisch obstruktive Lungenerkrankung
a-Globulinzacke in der Serumelektrophorese abgeflacht oder fehlend
a1-Antitrypsin i.S. erniedrigt
Leberbiopsie: globuläre, PAS-positive, Diastase resistente Einschlüsse in Hepatozyten

Tabelle 1: Charakteristische Befunde bei Patienten mit Leberzirrhose unterschiedlicher Ätiologie (nach 3).

ALC Antikörper gegen Leber Zytosol AP Alkalische Phosphatase PCR Polymerase-Ketten-Reaktion
ALT Alanin-Aminotransferase (GPT) AST Aspartat-Aminotransferase (GOT) PSC primär sklerosierende Cholangitis
AMA antimitochondriale Antikörper HH hereditäre Hämochromatose SLA Lösliches Leberantigen
ANA antinukleäre Antikörper LKM Leber-Nieren-Mikrosomen

ANCA Antikörper gegen Neutrophilen-Zytoplasma NAFLD Nichtalkoholische Fettlebererkrankung

Körperliche  Untersuchungsbefunde

Die Ausprägung der körperlichen Untersuchungsbefunde hängt vom Stadium der Erkrankung und von der Ätiologie der Leberzirrhose ab, wobei eine ätiologische Zuordnung aufgrund der körperlichen Untersuchung nur bedingt möglich ist, da Ätiologie-spezifische Befunde selten sind und man sich vergegenwärtigen muss, dass alle zirrhosetypischen körperlichen Befunde, Spätveränderungen sind (Tab. 3).

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Abbildung 1
Patient mit massivem Aszites, verstärkter abdomineller venöser Zeichnung und ausge- prägter Atrophie der Extremitätenmuskulatur.

Die Zunahme des Bauchumfangs („Kleider zu eng, Gürtel spannt“) kann Folge eines Meteorismus und/oder der Entwicklung eines Aszites sein und deutet auf ein fortgeschrittenes Stadium der Lebererkrankung hin. Ein Frühzeichen der Flüssigkeitsretention ist die Nykturie, Ausdruck einer verstärkten Wasserrückresorption im Liegen. Beim Vollbild der weit fortgeschrittenen, dekompensierten Leberzirrhose ist der Körperha-bitus typisch. Infolge der generalisierten Muskelatrophie sind die Extremitäten abgemagert, das Fettpolster im Gesicht ist geschwunden, der Patient ist hohlwangig, kachektisch. Die Lippen sind dunkelrot, die Zunge aufgrund der Pa-pillenatrophie glatt und hochrot (Lacklippen und Lackzunge), in den Mundwinkeln zeigen sich Rhagaden. Das Abdomen ist durch den massiven Aszites stark aufgetrieben (Abbildung 1). Die  gespannte, atrophische Abdominalhaut wirkt aufgrund des Schwundes ihrer  Behaarung häufig glänzend (Bauchglatze). Die abdominelle venöse Gefäßzeichnung ist verstärkt, ein Caput medusae tritt jedoch nur selten auf. Bevorzugt im Bereich des Oberkörpers und im Gesicht finden sich unterschiedlich große Gefäßspinnen (Spider naevi), die auf Druck  abblassen, um sich bei Nachlassen desselben wieder von einem zentralen Gefäß aus zu füllen. Aufgrund der hyperdynamen Zirkulation ist die Haut warm und trocken, der Puls kräftig. In dieser Phase liegt meist auch ein Ikterus vor.

Juckreiz kann im Prinzip bei jeder He-patopathie, insbesondere aber bei chronisch-cholestatischen Lebererkrankun-gen, medikamentösen Cholestasen  und frühzeitig im Verlauf eines obstruktiven Ikterus auftreten. Er ist  am stärksten an den Extremitäten,  selten im Gesicht und fast nie im Genitalbereich ausgeprägt. Initial besonders quälend in den Abendstunden und nachts, ist er im weiteren Verlauf auch tagsüber vorhanden und bereits bei  der Inspektion des Patienten an den Kratzeffekten zu erkennen.

An den Handflächen (gelegentlich auch an den Fußsohlen) findet sich ein  Erythem. Die dünne, gefältelte, atrophische Haut des Handrückens imponiert als sog. Geldscheinhaut. Bevorzugt an den Extremitäten zeigen sich Petechien und Ekchymosen. Als Folge hormoneller Veränderungen finden sich beim Mann Zeichen der Feminisierung wie Gynäkomastie, Hodenatrophie, Rückgang der Sekundärbehaarung, bei der Frau eine Amenorrhoe. Die gezielte Anamnese fördert einen, selten spontan erwähnten, Libidoverlust zutage. Bei weit fortgeschrittener Leberinsuffizienz deutet ein süßlicher, leicht fekaler Atemgeruch (Foetor hepaticus) auf eine hepatische Enzephalopathie. Gedächtnis-, Konzentrations- und Koordinationsstörungen sowie Stimmungsschwankungen sind frühe Hinweise auf eine sich entwickelnde hepatische Enzephalopathie.

Schmerzhafte Muskelkrämpfe, meist nachts in den Waden, sind bei Patienten mit Leberzirrhose oft anzutreffen. Ihre Häufigkeit und Schwere hängen ab von der Dauer der Zirrhose, dem Grad der Leberfunktionseinschränkung und der Reduktion des effektiven zirkulierenden Volumens.

Im fortgeschrittenen Stadium ist die Leber meist klein (Ausnahme alkoholische Leberzirrhose), derb und nur bei tiefer Inspiration zu tasten. Bei geringem Aszites und dünnen Bauchdecken ist bei grobknotiger Zirrhose gelegentlich ihre unregelmäßige Oberfläche zu fühlen. Als Ausdruck der portalen Hypertension ist die Milz vergrößert tastbar, wobei das Ausmaß der Splenomegalie keine enge Korrelation mit dem Grad der portalen Hypertonie aufweist.

Eine Dupuytrensche Kontraktur der Hände und auch beidseitige Parotisschwellungen werden häufiger bei Alkoholikern beobachtet. Bei biliären Zirrhosen dominiert die oft langjährige Cholestase das klinische Bild. Häufiger als bei Zirrhosen anderer Genese finden sich daher Xanthelasmen

Befund
Bemerkungen
Aszites Portale Hypertension Sonographisch und computertomographisch lassen sich kleinste Aszitesmengen (ab 100 – 150 ml) nachweisen
Hepatomegalie Fakultativ; bei makronodulärer Zirrhose
im Endstadium ist die Leber klein
Splenomegalie Portale Hypertension
Hautveränderungen
lacklippen/lackzunge Hautatrophie, Papillenatrophie
Mundwinkelrhagaden Zinkmangel
Spider naevi Keine echten Naevi; es handelt sich um Gefäßneubildungen mit einer zentralen Arteriole mit radiär ausstrahlenden kapillären Füßchen (spinnenbeinartige Gefäßreiser)
Geldscheinhaut Hautatrophie bei Zinkmangel
Palmarerythem Kann auch an Fußsohlen und Zehen auftreten. Östrogen : Testosteron ↑ (?)
Dupuytrensche Kontraktur Kontraktur der Palmarfaszie Vorwiegend bei Alkoholikern Schädigung durch lokal vemehrte Bildung freier Radikale und oxidativen Stress?
Ikterus Ab einer Bilirubinkonzentration von > 2,5 mg% im Serum bei Tageslicht, zunächst an den Skleren und im weißlichem Abschnitt des Frenulum linguae sichtbar Zeichen fortge- schrittene Leberinsuffizienz: kanalikuläre Sekretionsstörung des konjugierten Biliru- bins Hepatozelluläre Konjugation des Bilirubins ist erst im Terminalstadium der Zirrhose gestört
Purpura Gefäßfragilität, Thrombopenie
Kratzeffekte Juckreiz häufig bei biliären Zirrhosen
Venöse gefäßzeichnung der bauchhaut Portale Hypertension
Caput medusae Sehr selten; Wiedereröffnung der V. um- bilicalis: periumbilikale, radiär vom Nabel ausgehende Kollateralvenen; erweiterte, ge- schlängelte Venen der vorderen Bauchwand sind Ausdruck der portalen Hypertension und nicht zu verwechseln mit dem Caput medusae
Xanthelasmen, eruptive Xanthome Cholesterinablagerungen in der Haut bei Patienten mit Hypercholesterinämie und länger bestehenden cholestatischen Lebererkrankungen bzw. biliären Zirrhosen Xanthelasmen treten im Bereich der Augen (Oberlider) auf, eruptive Xanthome bevorzugt an den Streckseiten der Extremitäten
Nagelveränderungen
Weißnägel Daumen und Zeigefinger bevorzugt
Blaue lunulae Gelegentlich bei Morbus Wilson
Trommelschlegel- finger/Uhrglasnägel Hepatopulmonales Syndrom
Muehrcke-bänder Weisse, paarweise über die ganze Nagelplatte, parallel zur Lunula ange- ordnete, querverlaufende Linien; nicht spezifisch für Zirrhose; Ausdruck einer über längere Zeit bestehenden, ausge- prägten Hypalbuminämie (< 22 g/l)
Endokrine Veränderungen
Bauchglatze
Männliche Sekundärbehaarung [pfeilunten]
Hodenatrophie
Gynäkomastie Auch an Aldosteronantagonisten denken
Amenorrhoe
Verschiedenes
Foetor hepaticus Intestinales Methylmercaptan, Dimethylsulfid oder Dimethyldisulfid (?)
Kayser Fleischer ring Ringförmige, gold-braune Kupferablagerung in der Descemetschen Membran an der Peripherie der Hornhaut Spaltlampenuntersuchung Ist ein Kennzeichen des Morbus Wilson, tritt gelegentlich aber auch bei der primär biliären Zirrhose auf
Muskelatrophie Zytokine (?) Mangel- und Fehlernährung
Parotisschwellung Mangel- und Fehlernährung Alkoholiker

Tabelle 3: Körperliche Befunde bei Leberzirrhose (nach 3)


Laborveränderungen

Diese hängen vom Stadium der Erkrankung und von der Ursache der Leber-zirrhose ab. Die wichtigsten unspezifischen Laborveränderungen sind in Tabelle 4 aufgeführt. Ätiologie-spezifische Parameter wie immunserologische und virologische Befunde werden hier nicht besprochen, da sie den Umfang des Beitrages übersteigen.

Die meisten Zirrhotiker weisen eine leichte normo- bis makrozytäre Anämie auf. Als Ausdruck eines Hyperspleniesyndroms findet sich eine Leuko- und Thrombopenie, wobei Thrombozytenzahlen unter 30.000/μl selten und  klinisch relevante Blutungen eher die Ausnahme sind.

Erhöhte Aminotransferasen weisen in der Regel auf einen noch aktiven entzündlichen Prozess hin. Sie sind bei den meisten Zirrhotikern allerdings nur  gering (< 100 IU/l) erhöht. Höhere  Anstiege ihrer Serumkonzentrationen weisen auf nekrotische Schübe hin, wobei keine enge Korrelation zwischen der Höhe des Aminotransferasenanstiegs, der Aktivität des Entzündungsprozesses und dem Ausmaß der Parenchymnekrosen besteht. Bei den viralen Zirrhosen im Gefolge einer chronischen Hepatitis B (± D) und C ist die ALT > AST, bei der alkoholischen Zirrhose ist die AST > ALT. Zusätzlich finden sich hier meist deutliche Anstiege der γ-GT, die unter Alkoholkarenz rückläufig sind. Allerdings sind diese Relationen in fortgeschrittenen, „ausgebrannten“ Zirrhosestadien nicht mehr so aussagekräftig. Hier liegen die Aminotransferasen meist nur noch gering über der Norm oder sie befinden sich oft sogar im unteren Normbereich. Im Vergleich zu den Aminotransferasen überproportional erhöhte Cholestaseparameter, alkalische Phosphatase und γ-Glutamyltransferase, weisen auf eine biliäre Genese oder auf Überlappungssyndrome als Ursache der Zirrhose hin. Die Bilirubinkonzentration bleibt lange Zeit normal oder ist nur leicht erhöht. Die Höhe des Bilirubinspiegels gilt, insbesondere bei den biliären Zirrhosen, als Prognoseparameter. Erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridkonzentrationen, bei erniedrigten Cholesterinestern werden ebenfalls bevorzugt bei den biliären Zirrhosen gesehen.

Die funktionelle Reservekapazität der Leber ist groß. Daher treten Einschränkungen der Synthese- und Entgiftungsleistungen erst in fortgeschrittenen Krankheitsstadien auf. Hierzu zählen eine verminderte Albuminsynthese  mit Hypalbuminämie, eine verminderte Synthese der hepatischen Gerinnungsfaktoren mit einer hieraus resultierenden Verlängerung der Prothrombinzeit und ein Abfall der Cholinesterase-Konzen-tration i.S.. Bei der Interpretation erniedrigter Albumin- und Cholinesterase-Konzentrationen ist zu berücksichtigen, dass diese Eiweiße negative Akutphasenproteine sind, deren Konzentrationen daher auch bei akuten Infektionen erniedrigt sind.

Bei 80 % der Zirrhosepatienten, und  bei allen Patienten deren Zirrhose Folge einer Autoimmunhepatitis ist, besteht eine Hyper-γ-Globulinämie mit breit-basig erhöhter Gammazacke in der  Serumelektrophorese. Sie ist Ausdruck eines unspezifisch aktivierten Immun-systems. Die γ-Globuline machen  zwischen 20 und 35 %, bei der Autoimmunhepatitis oft über 50 % der  Gesamtproteine aus. Die Verteilung  der Immunglobulinklassen lässt auch  gewisse Rückschlüsse auf die Ursache der Zirrhose zu. Bei viralen Zirrhosen ist vorwiegend IgG, bei der alkoholischen Zirrhose IgA und bei den biliären  Zirrhosen IgM erhöht. Die aufmerksame Analyse der Serumelektrophorese wird nicht nur diese häufigen Veränderungen erfassen, sie kann auch den Verdacht auf einen α1-Antitrypsin-Mangel begründen, bei dem die α-Globulinzacke abgeflacht ist oder ganz fehlt.

Als Ausdruck einer weit fortgeschrittenen Leberzellinsuffizienz ist die Ammoniakkonzentration i.S. erhöht und es  lassen sich Änderungen des SerumAminosäurenmusters erfassen. Die verzweigtkettigen Aminosäuren (Valin, Leucin, Isoleucin) sind erniedrigt und die aromatischen (Phenylalanin, Tyrosin, Methionin) erhöht. Die Durchführung spezifischer Leberfunktionstests, wie  z.B. Indocyaningrün Test oder Koffein-Clearance, ist in der klinischen Praxis  entbehrlich.

Laborbefund
Bemerkungen
Transaminasen, Cholestaseparameter Virale Zirrhose: ALT > AST
Alkoholische Lebererkrankung: AST > ALT
NAFLD: zunächst ALT > AST, bei Zirrhose AST > ALT
Biliäre Zirrhosen/Cholangiopathien: γGT und AP ↑↑, TA ↑
Bilirubin ↑ Anstieg in Spätstadien; Prognoseparameter
Cholinesterase ↓ Syntheseparameter erg.: negatives Akutphasenprotein
Prothrombinzeit ↑ Syntheseparameter
Gerinnungsfaktoren ↓
Albumin ↓ Syntheseparameter
Negatives Akutphasenprotein
γ-Globuline ↑ Breitbasig erhöhte γ-Zacke bei 80% der Zirrhosepatienten: Ausdruck
eines unspezifisch aktivierten Immunsystems
20-35% der Gesamtproteine entfallen auf γ-Globuline
Autoimmunhepatitis: γ-Zacke bei allen Patienten
γ-Globuline > 50% der Gesamtproteine
IgM ↑ bei primärer biliärer Zirrhose
IgA ↑ bei alkoholischer Zirrhose
IgG ↑ bei viralen Zirrhosen
Blutbild Leichte normo- bis makrozytäre Anämie
Akanthozyten
Leukopenie, Thrombopenie (Hypersplenismus)
Ammoniak ↑ Fortgeschrittene Leberinsuffizienz
Verzweigtkettige AS ↑ * Fortgeschrittene Leberinsuffizienz
Aromatische AS ↑ * Fortgeschrittene Leberinsuffizienz

Tabelle 4: Laborveränderungen im Serum bei Leberzirrhose.

*     Bestimmung in der klinischen Praxis nicht erforderlich

ALT  Alanin Aminotransferase

AP  Alkalische Phosphatase

AS   Aminosäuren (verzweigtkettige AS: Valin, Leucin, Isoleucin ;  aromatische AS: Phenylalanin, Tyrosin, Methionin)

AST   Aspartat Aminotransferase

GT    γ Glutamyl-Transpeptidase

NAFLD  Nichtalkoholische Fettlebererkrankung

TA  Transaminasen, Aminotransferasen


Fibrose-Indizes

In Tabelle 5 ist eine Auswahl von Scores und Indizes zusammengestellt, die, basierend auf einfachen Laborparametern, zur Quantifizierung der Leberfibrose ent-wickelt wurden. Allen diesen Tests ist  gemeinsam, dass sie sich im klinischen Alltag nicht durchgesetzt haben. Nur der APRI und der Pohl Score sind einfach zu berechnen. Die Stärke des APRI liegt im Ausschluss einer signifikanten HCVbedingten Fibrose 4.

Score, Index Berechnung Interpretation
APRI * AST Serumspiegel (/ULN**) × 100
geteilt durch Plättchenzahl (10 9/l)
Index = 1.5:
ausgeprägte Fibrose (Ishak = 3)
Index = 0.5:
Ausschluss einer
ausgeprägten Fibrose (Ishak < 3)
Fibrotest 4.467 × log [a2 Makroglobulin (g/l)]
– 1.357 × log [Haptoglobin (g/l)] +
1.017 × log [γGT (IU/l)] + 0.281 ×
[Alter (Jahren)] + 1.737 × log [Bilirubin
(mmol/l)] – 1.184 [Apolipoprotein A1
(g/l)] + 0.301 × [Geschlecht (0 für
weiblich; 1 für männlich) – 5.540]
Score = 0.60 – 1.00:
ausgeprägte Fibrose (METAVIR F3, F4)
Score = 0 – 0.10:
Ausschluss einer ausgeprägten Fibrose
Forns index 7.811 – 3.131 × log (Plättchen-
zahl [10 9/l]) + 0.781 × log (γGT
[IU/l]) + 3.467 × log (Alter) –
0.014 × (Cholesterin [mg/dl])
Index = 6.9:
ausgeprägte Fibrose (Scheuer
Stadium 3, 4; METAVIR F3, F4)
Index = 4.21:
Ausschluss einer ausgeprägten Fibrose
Pohl Score AST/ALT (U/l) und Plättchenzahl/µl AST/ALT > 1 und Plättchenzahl
<150,000/µl: ausgeprägte Fibrose
(METAVIR F3, F4)
AST/ALT < 1 und Plättchenzahl >150,000/µl: Ausschluss
einer ausgeprägten Fibrose
Fibro index 1.738 – 0.064 (Plättchenzahl [×
104/mm3]) + 0.005 (AST [IU/l])
+ 0.463 (γ-Globuline [g/dl])
Index = 1.25:
keine oder milde Fibrose (F0, F1)
Index = 2.25:
ausgeprägte Fibrose (F2, F3)

Tabelle 5: Auswahl klinischer Scores und Indizes zur Beurteilung der Leberfibrose

*   APRI Aspartate Aminotransferase-to-Platelet Ratio Index
**   ULN oberer Normwert


Sonographie, CT und MRT

Die Diagnose einer manifesten Zirrhose kann mit hinreichender Genauigkeit durch die körperliche Untersuchung sowie anhand veränderter Laborpara-meter gestellt werden. Gleichwohl gilt die Diagnose erst durch den Nachweis des knotigen Organumbaus und der vaskulären Alterationen als gesichert. Daher stellen die nicht invasiven bildgebenden Verfahren eine tragende Säule in der  Diagnostik der Leberzirrhose dar.

Die Sonographie ist das wichtigste nicht invasive Verfahren in der Diagnostik der Leberzirrhose. Wichtigstes sonographisches Diagnosekriterium für die Zirrhose ist die Darstellung der Nodularität der Leberoberfläche. Weitere Kriterien sind ein unruhiges Reflexmuster, rarefizierte und geschlängelte Lebergefäße. Diese sonographischen Befunde lassen sich bei der makronodulären Zirrhose relativ einfach erheben. Bei der mikronodulären alkoholischen Zirrhose ist die Leber groß, ihr kaudaler Rand abgerundet. Die Oberfläche kann derart feinwellig sein, dass sie sonographisch glatt imponiert. Das Reflexmuster ist homogen verdichtet. Eine sichere sonographische Abgrenzung der alkoholischen Zirrhose von der alkoholischen Fettleber ist daher oft nicht möglich. Der Durchmesser der V. portae korreliert mit dem Grad der portalen Hypertonie. Bereits geringste Aszitesmengen (ab etwa 100 ml) lassen sich sonographisch nachweisen. Die Farbdoppler-Duplex-Sonographie verbessert die Gefäßdiagnostik. Der Blutfluss lässt sich quantifizieren, Thromben in den Lebervenen und in der Pfortader gut darstellen. Es gibt Hinweise darauf, dass die Schwere der Lebererkrankung mit der sonographisch bestimmten mittleren Flussgeschwindigkeit in der V. portae korreliert.

Computertomographie (CT) und Kernspintomographie (MRT) sind in der  Diagnostik der Leberzirrhose dem Ultraschall nicht überlegen. Sie haben ihren  Stellenwert bei der Abklärung HCC-verdächtiger Läsionen in einer zirrhotischen Leber.

TE und ARFI

Die Transiente Elastographie (TE) ist  ein relativ neues nicht invasives Verfahren, das sich sowohl Ultraschallwellen (5MHz) als auch niedrigfrequenter (50Hz) elastischer Wellen bedient, deren Ausbreitungsgeschwindigkeit u.a. von der Gewebeelastizität abhängt. Durch Messung der Lebersteifigkeit wird  versucht die Fibrose zu quantifizieren. Die Technik ist gut reproduzierbar mit einer geringen inter- und intraindividuellen Variabilität, obgleich Leberverfettung und nekroinflammatorische  Aktivität die gemessene Korrelation zwischen Lebersteifigkeit und Fibrose insbesondere in den frühen Fibrosestadien verfälschen können. Die meisten Untersuchungen liegen zu Fibrosen im Rahmen der chronischen Hepatitis B und C vor. Der positive und negative prädiktive Wert für die Diagnose einer  Zirrhose wurde mit 70 – 95 % bzw. 77 – 95 % angegeben, wobei die Diskriminierungsfähigkeit der TE für fortgeschrittene Fibrosen deutlich besser  als für frühe Fibrosestadien ist, wo eine hohe Variation der Ergebnisse beobachtet wird 5, 6, 7, 8. Darüber hinaus sollte eine Fibrose nicht mit einer Zirrhose gleichgesetzt werden. Die Fibrose stellt nur einen Teilaspekt des zirrhotischen  Organumbaus dar.

Das Acoustic Radiation Force Impulse Imaging (ARFI) ist eine neue Technik  bei der die Lebersteifigkeit während  der B-Bild Ultraschalluntersuchung  gemessen wird. Die Ergebnisse des ARFI Imaging (VirtualTouch) sind noch preliminär, vermutlich aber denen der TE vergleichbar 9.

Leberbiopsie

Der Goldstandard der Zirrhosediagnostik ist die Leberbiopsie. Diese kann perkutan oder unter laparoskopischer Sicht erfolgen. Die sonographisch gesteuerte perkutane Biopsie ist das heute am  weitesten verbreitete Verfahren zur  Gewinnung von Leberpunktionsmaterial. Histologisch kann nicht nur der pseudolobuläre Umbau nachgewiesen werden, oft ergeben sich feingeweblich wertvolle Hinweise auf die Ursache der Zirrhose. Die Komplikationsraten der perkutanen Leberbiopsie liegen bei einer Mortalität von etwa 1 – 2 / 10000, einer Morbidität von 3 / 1000 und lokalisiertem Schmerz in 3 / 10 Eingriffen.

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Abbildung 2: Laparoskopisches Bild einer grobknotigen Leberzirrhose.

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Abbildung 3: Leberpunktat. Der zirrhotische Umbau ist in der Bindegewebsfärbung (Domagk) leicht zu erkennen.

Die Diagnose einer Zirrhose am Punktat ist mit einigen Schwierigkeiten behaftet. Gerade bei einer zirrhotischen Leber  zerfällt der Punktionszylinder häufig  in einzelne Gewebsfragmente, was den Nachweis eines strukturellen Organumbaus erheblich erschwert. Die  perkutane Gewebsentnahme ist mit einem Sammelfehler verbunden, der in bis zu 30 % der Fälle zu einem falschen negativen Ergebnis führen kann 10, 11. Insbesondere bei grobknotigen Zirrhosen wird vorzugsweise Material aus den  weichen Parenchymknoten und nicht  aus den derben Bindegewebssträngen  aspiriert. Die Biopsie unter laparoskopischer Sicht verringert den Sammelfehler und gestattet die Erkennung präzirrhotischer Stadien, sowie die Unterscheidung eines partiellen von einem kompletten Organumbau (Abb. 2). Ferner können während der Laparoskopie, die auch mit relativ geringen Aufwand als Mini-Laparoskopie durchgeführt werden kann, ohne Schwierigkeiten mehrere  Biopsate aus unterschiedlichen Organ-abschnitten entnommen werden, was die diagnostische Treffsicherheit erhöht 12, 13.

Voraussetzung für die zuverlässige  Diagnostik der Leberzirrhose am Punktat ist die Beachtung bestimmter Veränderungen und Kriterien.

  • Der Punktionszylinder sollte ≥  1.2 mm breit und ≥ (1.5) – 2 cm lang sein, um eine adäquate histologische Beurteilung zu gewährleisten.
  • Die Diagnose einer Zirrhose ist hochwahrscheinlich, wenn das Punktat wenigstens einen komplett von Bindegewebe umgebenen Parenchymknoten enthält.
  • Die Diagnose ist gesichert, wenn mehrere solcher Knoten im Punktat darstellbar sind oder wenn bindegewebige Septen abnorm strukturierte Läppchen durchqueren (Abb. 3).
  • Das Vorhandensein breiter Bindegewebssepten ohne Portalfelder, und eine veränderte hepatische Architektur mit Verlust der normalen topographischen Lagebeziehungen zwischen Zentralvenen und Portalfeldern, sprechen mit hoher Wahrscheinlichkeit für eine Zirrhose, sind aber diagnostisch nicht beweisend.
  • Am fragmentierten Punktionszylinder ist die Suche nach Bindegewebe am Rand der Fragmente, häufig mit speziellen Retikulin- und Kollagenfaserfärbungen erforderlich.
  • Größenvariationen der Hepatozyten und der Leberzellkerne in verschiedenen Punktatabschnitten und Änderungen im Wachstumsmuster der Hepatozyten, die sich z.B. an mehrreihigen Leberzellplatten oder an Kompressionseffekten am Rande der Knoten widerspiegeln, sind mit einer Zirrhose vereinbar 14.

Auch unter Beachtung dieser Kriterien kann es im Einzelfall schwierig sein zu entscheiden, ob bereits eine komplette Zirrhose oder eine präzirrhotische Fibrose vorliegt.


1 Christensen E, Schlichting P, Fauerholdt L, et al. Prognostic value of Child-Turcotte criteria in medically treated cirrhosis. Hepatology 1984; 4: 430 – 435

2 Kamath PS, Kim WR The Model for End-Stage Liver Disease (MELD). Hepatology 2007; 45: 797 – 805

3 Dancygier H Clinical Hepatology. Principles and Practice of Hepatobiliary Diseases, 2010; Springer-Verlag, Berlin Heidelberg

4 Shaheen AA, Myers RP Diagnostic accuracy of the aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for the prediction of hepatitis C-related fibrosis: a systematic review. Hepatology 2007; 46: 912 – 921.

5 Nguyen-Khac E, Capron D Noninvasive diagnosis of liver fibrosis by ultrasonic transient elastography (Fibroscan). Eur J Gastroenterol Hepatol 2006; 18: 1321 – 1325

6 Friedrich-Rust M, Ong MF, Martens S, et al. Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis: a meta-analysis. Gastroenterology 2008; 134: 960 – 974

7 Stebbing J, Farouk L, Panos G, et al. A meta-analysis of transient elastography for the detection of hepatic fibrosis. J Clin Gastroenterol. 2010; 44: 214 – 219

8 Tsochatzis EA, Gurusamy KS, Ntaoula S, et al. Elastography for the diagnosis of severity of fibrosis in chronic liver disease: A meta-analysis of diagnostic accuracy. J Hepatol. 2011; 54: 650 – 659

9 Piscaglia F, Salvatore V, Di Donato R, et al. Accuracy of VirtualTouch Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) Imaging for the Diagnosis of Cirrhosis during Liver Ultrasonography. Ultraschall Med. 2011; 32: 167 – 175

10 Soloway RD, Baggenstoss AH, Schoenfield LJ, et al. Observer error and sampling variability tested in evaluation of hepatitis and cirrhosis by liver biopsy. Dig Dis Sci 1971; 16: 1082 – 1086

11 Maharaj B, Maharaj RJ, Leary WP, et al. Sampling variability and its influence on the diagnostic yield of percutaneous needle biopsy of the liver. Lancet 1986; i: 523 – 525

12 Pagliaro L, Rinaldi F, Craxi A, et al. Percutaneous blind biopsy versus laparoscopy with guided biopsy in diagnosis of cirrhosis. A prospective, randomized trial. Dig Dis Sci 1983; 28: 39 – 43

13 Lohse A Rolls Royce for everybody? Diagnosing liver disease by mini-laparoscopy. J Hepatology 2011; 54: 584 – 585

14 Scheuer PJ Liver biopsy in the diagnosis of cirrhosis. Gut 1970; 11: 275 – 278


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  • Jahrestagung der DGVS

    22. November 2019: Heilung von Hepatitis C heute in 8 Wochen möglich weiter

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